الشيخوخة هي عامل الخطر الأكثر أهمية للعديد من الأمراض الأكثر شيوعًا في المجتمع، بما في ذلك مرض السكري والسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والاضطرابات العصبية التنكسية. إن العامل الرئيسي وراء ظهور هذه المشاكل الصحية هو تعطيل التوازن الخلوي والاستقلابي أو التوازن. فيؤدي تعطيل التوازن إلى زعزعة استقرار البيئة الداخلية للجسم، مما يؤدي إلى اختلال التوازن الذي يمكن أن يؤدي إلى سلسلة من المشاكل الصحية، بما في ذلك الاضطرابات الاستقلابية والأمراض المزمنة وضعف الوظائف الخلوية التي تساهم في الشيخوخة وغيرها من الحالات الخطيرة. يرتبط الاستقلاب الغذائي المضطرب بالعديد من السمات المميزة للخلايا المتقدمة في السن، مثل تقصير التيلومير، وهو تلف في الأطراف الواقية للكروموسومات، وعدم الاستقرار الجيني، والميل إلى تكوين طفرات جينية. يمكن تقسيم الاستقلاب الغذائي إلى عمليتين عريضتين: البناء، أو بناء الجزيئات، والهدم، أو تحطيم الجزيئات. يرتبط الاستقلاب الغذائي غير الطبيعي أيضًا بضعف الميتوكوندريا؛ الشيخوخة الخلوية، أو عندما تتوقف الخلايا عن الانقسام؛ واختلال التوازن في ميكروبات الأمعاء؛ وانخفاض قدرة الخلايا على اكتشاف والاستجابة للمغذيات المختلفة. إن الاضطرابات العصبية، مثل مرض الزهايمر، هي أمثلة رئيسية على الحالات المرتبطة بالعمر مع وجود رابط قوي بين الاستقلاب الغذائي غير المنظم والتدهور الوظيفي. فعلى سبيل المثال، اكتشف فريق البحث الخاص بي سابقًا أنه في الفئران المتقدمة في السن، يتم قمع قدرة خلايا نخاع العظم على إنتاج وتخزين واستخدام الطاقة بسبب زيادة نشاط البروتين الذي ينظم الالتهاب. تؤدي حالة نقص الطاقة هذه إلى زيادة الالتهاب الذي يزداد سوءًا بسبب اعتماد هذه الخلايا المتقدمة في السن على الجلوكوز كمصدر رئيسي للوقود. ومع ذلك، فإن تثبيط هذا البروتين تجريبياً في خلايا نخاع العظم لدى الفئران المتقدمة في السن ينشط قدرة الخلايا على إنتاج الطاقة، ويقلل الالتهاب ويحسن مرونة منطقة الدماغ المعنية بالذاكرة. يشير هذا الاكتشاف إلى أنه يمكن عكس بعض الشيخوخة المعرفية عن طريق إعادة برمجة عملية الاستقلاب الغذائي للجلوكوز في خلايا نخاع العظم لاستعادة الوظائف المناعية.

في بحثنا المنشور حديثًا، اكتشفت أنا وفريقي ارتباطًا جديدًا بين خلل عملية الاستقلاب الغذائي للجلوكوز والأمراض العصبية التنكسية. قادنا هذا إلى تحديد عقار مصمم في الأصل لعلاج السرطان والذي يمكن استخدامه لعلاج مرض الزهايمر. ركزنا على إنزيم يسمى IDO1 الذي يلعب دورًا حاسمًا في الخطوة الأولى من تكسير حمض التربتوفان الأميني. ينتج هذا المسار مركبًا رئيسيًا يسمى كينورينين، والذي يغذي مسارات الطاقة الإضافية والاستجابات الالتهابية. ومع ذلك، يمكن أن يكون للكينورينين الزائد آثار ضارة، بما في ذلك زيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر.إن IDO1 هو اللاعب الرئيسي في عملية الاستقلاب الغذائي لخلايا المخ. وجدنا أن تثبيط IDO1 يمكن أن يستعيد الذاكرة ووظيفة المخ في مجموعة من النماذج السريرية المسبقة، بما في ذلك في مزارع الخلايا والفئران.و لفهم السبب، نظرنا إلى عملية الاستقلاب الغذائي لخلايا المخ. والمخ هو أحد أكثر الأنسجة اعتمادًا على الجلوكوز في الجسم. إن عدم القدرة على استخدام الجلوكوز بشكل صحيح لتغذية العمليات الدماغية الحرجة يمكن أن يؤدي إلى تدهور الاستقلاب الغذائي والإدراكي. تعمل المستويات العالية من IDO1 على تقليل عملية الاستقلاب الغذائي للجلوكوز عن طريق إنتاج الكينورينين الزائد. لذا فإن مثبطات IDO1 - المصممة في الأصل لعلاج السرطانات مثل الورم الميلانيني وسرطان الدم وسرطان الثدي - يمكن إعادة استخدامها لتقليل الكينورينين وتحسين وظائف المخ. وباستخدام مجموعة من النماذج المعملية، بما في ذلك الفئران والخلايا من مرضى الزهايمر، وجدنا أيضًا أن مثبطات IDO1 يمكنها استعادة عملية الاستقلاب الغذائي للجلوكوز في خلايا المخ. وعلاوة على ذلك، تمكنا من استعادة عملية الاستقلاب الغذائي للجلوكوز في الفئران التي تعاني من تراكم الأميلويد والتاو - البروتينات غير الطبيعية التي تشارك في العديد من الاضطرابات العصبية التنكسية - من خلال منع IDO1. نعتقد أن إعادة استخدام هذه المثبطات يمكن أن يكون مفيدًا في مختلف الاضطرابات العصبية التنكسية.

صورة من unsplash

إن تأثيرات الاضطرابات العصبية والتدهور الاستقلابي تثقل كاهل الأفراد والأسر والاقتصاد. في حين ركز العديد من العلماء على استهداف التأثيرات اللاحقة لهذه الأمراض، مثل إدارة الأعراض وإبطاء التقدم، فإن علاج هذه الأمراض في وقت مبكر يمكن أن يحسن الإدراك مع الشيخوخة. تشير نتائجنا إلى أن استهداف عملية الاستقلاب الغذائي لديه القدرة ليس فقط على إبطاء التدهور العصبي ولكن أيضًا على عكس تقدم الأمراض العصبية التنكسية مثل الزهايمر وباركنسون والخرف. إن اكتشاف رؤى جديدة عند تقاطع الشدة والاستقلاب الغذائي والشيخوخة يمكن أن يمهد الطريق لشيخوخة أكثر صحة. ويمكن لمزيد من الأبحاث أن تحسن فهمنا لكيفية تأثير عملية الاستقلاب الغذائي على استجابات الشدة والتوازن الخلوي طوال الحياة